发现2个新的肥胖治疗靶标

[AD340X300]生物通报道：在与肥胖不懈的斗争中，两个独立的研究小组又分别发现了克服肥胖的新治疗靶标。通过改变单个基因的表达，Roger Davis(UMASS Medical S北京军海脑科医院癫痫病路线chool, USA)和Ying-Hue Lee（Academia Sinica, Taiwan）分别成功地构建出两种不同的转基因小鼠，这两种小鼠吃北京军海癫痫病医院治疗好不好高脂肪、高热量的食品也不会增重。相干文章将发表在8月15日的Genes & Development上。

北京军海医院癫痫病官网1、苗条，活的更长

Ying-Hue Lee博士及其在Academia Sinica的同事采用一种独特的方法研究肥胖，他们分析了替北京军海癫痫病医院资质怎么样代小鼠中C/EBP基因产生的影响。C/EBP蛋白家族有五个成员，其中三个（α、β、）被证实有促进脂肪形成的作用。研究人员最感兴趣的是用β-C/EBP基因置换α-C/EBP基因将会产生甚么生理影响。

Lee博士和同事利用一种用β-C/EBP基因置换α-C/EBP基因的小鼠（β/β小鼠）进行研究。他们发现这类β/β小鼠不但比野生型小鼠能多活5个月，而且明显比较瘦。明显它们脂肪燃烧率比正常小鼠要高。

Lee博士和同事注意到，虽然这些小鼠体态修长，但它们的食量比正常小鼠大，且并不比其它小鼠更活跃。在研究这类代谢的缘由时，他们发现β/β小鼠中白色脂肪储存组织变成了脂肪消耗细胞。研究人员相信这类明显的组织功能转变（从脂肪储存到脂肪消耗）可能是由于白色脂肪组织中另一种Galphas基因表达水平升高而至。

为了进一步研究C/EBP基因替换在预防肥胖中的作用，Lee博士和同事将β/β等位基因引入到两种不同的肥胖小鼠模型中：Cpetfat/fat小鼠肥胖的原因是代谢受抑制；Lepob/ob小鼠肥胖的原因是吃的太多。使人吃惊的是，基因的改变使两种小鼠的体重显著降低，从而证明C/EBP基因替换能够克服遗传性肥胖和饮食性肥胖。

Lee博士希望Galphas的活化能够作为一个医治靶标来战胜人类肥胖，也希望这种活化能启动脂肪储存细胞的代谢并因此阻挠脂肪积累。

二、目标直指肥胖和糖尿病

由于肥胖的比率不断增加，因此发生Ⅱ型糖尿病的人数也不断增加。事实上，肥胖被认为是Ⅱ型糖尿病最显著的风险因子之一，导致肌肉、肝脏和脂肪细胞对胰岛素不敏感，使得血液中葡萄糖水平升高最终破坏神经和血管。

Roger Davis及其Howard Hughes医学院的同事集中研究了JNK激酶家族。JNK属于一种细胞内的信号分子，在肥胖进程中造成胰岛素的不敏感性，由于JUK本身参与广泛复杂的多个生理进程，不适合作为药物靶标。Davis博士的研究组并没有将精力集中在JNK，他们对JIP1进行了研究。JIP1是一种能与JNK信号通路中组件相互作用的支架蛋白（scaffold protein），并且能激活脂肪组织中的JNK。

“JIP1支架蛋白与中风造成大脑损伤作用有关，但是还不清楚JIP1在身体的应激反应中是否起到一个更为广泛的作用。与JIP1相关的一种形式的压力就是肥胖。这个研究的目的是检测JIP1是不是参与身体肥胖作用，”Davis博士说。

为了调查JIP1在肥胖和胰岛素抗性中的作用，研究人员对一种突变小鼠进行了研究。这种小鼠中，编码JIP1蛋白的基因Jip1的两个拷贝都产生了突变。这种Jip1缺失的小鼠不能激活脂肪细胞中的JNK。因此，当用高脂肪、高热量的食物豢养时，与野生型小鼠相比，其体重轻了40％并且对胰岛素的敏感性也有所增加。由此可见，Jip的失活能有效避免肥胖和胰岛素抗性的发展。

这一发现使得Jip1能够作为合理设计药物的一个新靶标，用以克服肥胖和Ⅱ型糖尿病。Davis博士强调说，“我们的研究证明JIP在身体对由肥胖致使的压力的反应中扮演重要角色。靶向JIP1功能的药物可能因此用于肥胖和胰岛素抗性的治疗。”（Yang Shujuan）